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老化卵子非整倍性增加

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老化卵子非整倍性增加

来源:本站原创    更新时间:2020-11-16

 
卵子的非整倍性(aneuploid y)随着女性年龄的上升而增加。 近50%的流产是由染色体异常造成的,而卵母细胞非整倍性是染色体异常引起流产的首要原因。 尽管不同研究所得出的结论有所差异,但一般认为在35岁以后,卵母细胞非整倍性的频率迅速增加。 在40岁的女性中,成熟的卵母细胞约50% -70%是染色体异常的。 90%以上的胚胎非整倍性是母源性的。 在自然流产的非整倍性的胚胎中,75%的染色体异常是卵母细胞来源的。 也有报道表明,在女性20岁时,卵母细胞的非整倍性的发生率仅有2%'而在40岁时,这一 比率迅速增加至 35%。 染色体三体(trisomy)和单体(monosomy)的胚胎占人类妊娠胚胎的10%左右,而这一几率在接近女性生殖寿命的终点则超过50%。 老龄化造成的卵子非整倍性的增加,主要是由于卵母细胞染色体分离错误所导致的。
 
卵母细胞非整倍体来自减数分裂染色体的错误分离,这可能是由于染色体分离调控因子的缺陷和维持二价体结构的蛋白受损造成的。 未成熟的生发泡期的卵母细胞在长达十几年~几十年的等待后才释放到生殖周期中,这些调控因子和蛋白可能遭受各种微环境因素的影响而不断恶化。转录组分析的研究表明,在女性生殖细胞减数分裂中,热休克因子 1 (热休克转录反应的关键调节因子)调节一系列参与联会复合体结构、DNA重组和纺锤体检验点蛋白基因的表达。
卵子
在哺乳动物生发泡期的卵母细胞中,一个显著的特征是同源染色体臂间通过交叉连接二价体(bivalents), 姐妹染色单体间的黏合蛋白对于这种物理连接是至关重要的。如前所述,在哺乳动物的卵子发生过程中,黏合蛋白复合体把同源染色体黏合到一起,完成第一次减数分裂后,染色单体着丝点部位的黏合蛋白把姐妹染色单体黏合在一起。关于高龄女性减数分裂分离错误较为普遍的一个解释是,定位于姐妹染色单体之间的着丝粒黏合蛋白随着年龄的上升而不断受损。这一方面的证据主要来自千对小鼠的研究。以前的研究关注点在千黏合蛋白组成部分SMClb, 研究发现雌性小鼠SMClb的缺失会引起黏合蛋白的损失,并随着年龄的上升表现出增加的染色体分离错误。最近,有研究表明,减弱的着丝粒和(或)姐妹染色单体黏合蛋白是老化相关的染色体错误分离的主要原因。这在人卵母细胞中也得到了验证。值得注意的是,卵母细胞染色体的黏合是建立在减数分裂的最初阶段,随着女性年龄的上升,黏合不断受损却没有任何的修复机制。有研究表明, 在人类卵母细胞中,降低的SMClb基因的表达与年龄相关的非整倍性增加之间无正相关性。对这一现象的解释是,定位于染色体上的黏合蛋白水平下降,但卵子中总的黏合蛋白水平却不受影响。与小鼠中的研究相似,在人类卵母细胞中,也有研究表明姐妹染色单体之间的着丝粒黏合作用随着女性年龄的上升而减弱。
 
随着女性年龄的上升,纺锤体检验点蛋白的表达水平有所下降,这会增加卵母细胞发生减数分裂错误的倾向增加。纺锤体检验点蛋白包括Madl、Mad2、Buhl、BubRl、Bub3和Mpsl。在小鼠卵母细胞减数分裂过程中(主要是第一次减数分裂),纺锤体检验点蛋白能够确保同源染色体的精确分离。高龄产妇纺锤体检验点蛋白的降低是否是造成非整倍性的一个重要原因仍然是一个热门的话题。有证据表明,在人类卵母细胞中,纺锤体检验点蛋白组件MAD2和BUBl的转录水平随着女性年龄的升高而下降。在小鼠卵母细胞中,BubRl和Buhl的转录水平随着雌性年龄的升高而降低,而这是与较高的非整倍性相关的。单等位基因Bubl突变的雌性小鼠在卵母细胞减数第一次分裂中表现出老龄化相关的染色体的异常分离。然而,也有研究表明,纺锤体检验点蛋白的缺陷并不是与老龄化相关的卵母细胞非整倍性的主要原因。